مکانیسم کلیدی در بیماری پارکینسون شناسایی شد
یولان شیونگ، استادیار علوم اعصاب در UConn Health، و تیمش کشف کردهاند که یک ترکیب تنظیمکننده، پتانسیل درمان بیماری پارکینسون را دارد.
دانشمندان میدانند که در بیشتر موارد خانوادگی، بیماری پارکینسون ناشی از یک جهش ژنتیکی در ژنی به نام LRRK2 است. این ژن دارای عملکردهای متعددی در مغز و سایر قسمت های بدن از جمله تنظیم عملکرد سلولی و انتقال سیگنال است.
در بیماری پارکینسون، جهش به LRRK2 باعث تغییر شکل پروتئینی که دارارین را برای آن کد میکند، نمیشود. در عوض، بدن شروع به تولید بیش از حد پروتئین می کند. تا به حال، دانشمندان نمی دانستند چگونه این بیان پروتئین را کنترل کنند، زیرا مکانیسم های زیربنایی آن را درک نکرده بودند.
آزمایشگاه شیونگ این معما را با مطالعه جدید خود برای شناسایی یک تنظیم کننده LRRK2، آنزیمی به نام ATIC و یک درمان دارویی بالقوه حل کرده است. شیونگ اخیراً این یافته ها را در مجله EMBO منتشر کرد.
شیونگ و آزمایشگاه او ابتدا غربالگری گسترده ژنومی را برای شناسایی ژنهای کاندید که میتوانند تنظیمکننده LRRK2 در سلولهای مخمر باشند، انجام دادند.
شیونگ و دانشجوی دکترای او Qinfang Liu به سرعت متوجه شدند که اتفاق مهمی در سطح mRNA در حال وقوع است. زمانی که ژنها نیاز به ساخت پروتئین دارند، در mRNA کپی میشوند، آن ها دستورالعملهایی هستند که به بقیه سلولها برای چگونگی ساخت پروتئین ارسال می شوند.
مشخص شد که در این مسیر سنتزی، آنزیم ATIC، LRRK2 را در سطح mRNA تنظیم می کرد، نه در سطح پروتئین. شیونگ میگوید: این یک کشف شگفتانگیز بود. در ابتدا ما یک غربالگری انجام دادیم، یک هدف را شناسایی کردیم و متوجه شدیم که در سطح mRNA هدف قرار گرفته است. این یک کشف جدید برای ما است.
محققان سپس به بررسی ATIC در سلول های عصبی انسان پرداختند، زیرا بیماری پارکینسون بر مغز و سیستم عصبی انسان و همچنین مدل های مگس میوه و موش تأثیر می گذارد. ATIC مسئول متابولیسم پورین است. پورین ها بازهای نیتروژنی هستند که در گوشت و غذاهای دریایی و همچنین برخی سبزیجات و غلات یافت می شوند.
سوبسترای ATIC یک پروتئین متصل به نام AUF-1 را به مناطق خاصی از mRNA LRRK2 وارد می کند. سپس AUF-1 یک مجتمع آنزیمی دیگر DCP1/2 را به خدمت می گیرد. آنها با هم قادر به کاهش سطح LRRK2 هستند.
شیونگ و تیم آزمایشگاه او کشف کردند که AICAR، پیش ساز سوبسترای ATIC است، دارویی که فعالیت ATIC را تقلید می کند، می تواند سطح LRRK2 را به میزان قابل توجهی سرکوب کند.
شیونگ میگوید: ما از یک کشت عصبی اولیه استفاده کردیم تا ببینیم این اهداف چگونه میتوانند LRRK2 را تنظیم کنند. و ما متوجه شدیم که هدف مورد نظر و نهایی ما می تواند به طور قابل توجهی بیان LRRK2 را تنظیم کند. مطالعات قبلی بر فعالیت آنزیمی LRRK2 متمرکز شده است. تا به حال، هیچ کس به شبکه بیان بزرگتر آن نگاه نکرده بود.
شیونگ میگوید: مطالعه ما اولین مطالعهای است که مکانیسم را کشف میکند. همچنین مهم است که ما این ترکیب را شناسایی کنیم که می تواند به طور مستقیم سطح LRRK2 را کاهش دهد، به این معنی که می توانیم از این ترکیب برای درمان بیماران پارکینسون استفاده کنیم.
AICAR در کارآزماییهای بالینی به عنوان درمانی برای اختلالات متابولیک، بیماریهای قلبی عروقی و سایر بیماریها امیدوارکننده است. اما AICAR نمیتوانست از سد خونی مغزی عبور کند، که محدودیتی عمده برای استفاده از آن در درمان بیماری پارکینسون است.
شیونگ و همکارانش در حال حاضر در حال کار بر روی اصلاح AICAR برای غلبه بر این چالش هستند. شیونگ میگوید: ما میخواستیم ساختارهایی را اصلاح کنیم که میتوانند این ترکیب را از سد خونی مغزی عبور دهند.
شیونگ و آزمایشگاه او در حال کار با خدمات تجاری سازی فناوری UConn (TCS) هستند تا از این کشف پیشگامانه محافظت کنند و از این موضوع با هدف پیشرفت و اصلاح بیشتر این فناوری برای منافع اجتماعی استفاده کنند. با توجه به اینکه TCS قبلاً یک درخواست ثبت اختراع غیرموقت برای این فناوری ثبت کرده است، اکنون در حال تسهیل ارتباطات بین شیونگ و شرکت های برجسته متخصص در درمان بیماری پارکینسون هستند.
شیونگ و آزمایشگاهش قصد دارند آزمایشهای مدل حیوانی را ادامه دهند و امیدواریم در آینده نزدیک به سمت شروع آزمایشهای بالینی انسانی بروند.